28 ژوئیه 2024- در یک بررسی که اخیراً در مجله ی Cell منتشر گردید، پژوهشگران تحقیقات و آزمایشات بالینی اخیر را گردآوری و مکانیسم های زیربنایی و نتایج مفید پلی آگونیست های مبتنی بر پپتید-1 (GLP-1) شبه گلوکاگون را برجسته کردند. این مداخلات دارویی مهندسی شده ی بیوشیمیایی که ابتدا به عنوان داروهای ضد دیابت نوع 2 (T2D) توسعه یافته بودند، موفقیت خارق‌العاده‌ای را در درمان دارویی چاقی با کاهش 20 تا 30 درصدی چربی اضافی بدن در برخی موارد نشان دادند.

علاوه بر این، مزایای مرتبط با کاهش محتوای گلوکز خون (گلایسمی)، بیماری کلیوی، کبد چرب و بهبود عملکرد قلبی عروقی، آنها را به جایگزین مناسبی برای جراحی چاقی مرسوم تبدیل کرده و بر پیشرفت های پزشکی قابل توجه در مبارزه با چاقی تاکید می کند.

پیشینه

چاقی که از نظر بالینی به عنوان شاخص توده بدنی (BMI) بیش از 35 کیلوگرم بر متر مربع تعریف می شود، با چربی بیش از حد بدن مشخص می شود و یکی از مهم ترین نگرانی های بهداشت عمومی در جهان امروز است. سازمان بهداشت جهانی (WHO) شیوع جهانی فعلی چاقی را 16 درصد در بزرگسالان 18 سال و بالاتر تخمین زده است. در دهه‌های اخیر، میزان بروز این بیماری با نرخ‌های هشداردهنده‌ای در حال افزایش بوده است، بطوری که از 4 درصد از جمعیت جهان در سال 1975 به 13 درصد در سال 2014 رسید.

چاقی با افزایش چشمگیر خطر ابتلا به بیماری های مزمن و غیر قابل انتقال، از جمله دیابت نوع 2(T2D)، سرطان ها، بیماری های قلبی عروقی (CVDs)، دیس لیپیدمی و مرگ و میر کلی مرتبط است. تحقیقات بیشتر نقش آن را در تشدید عوارض بیماری های عفونی مانند بیماری کروناویروس 2019(COVID-19)  برجسته کرده است. از این رو، تعدیل وزن در مقیاس جمعیت، یک هدف ضروری سیستم های بهداشت عمومی است.

علیرغم دهه‌ها تحقیق، تا همین اواخر، کاهش وزن 5 تا 8 درصدی استاندارد طلایی در مداخلات کاهش وزن مستقل دارویی در نظر گرفته می‌شد. متأسفانه، همانطور که در متاآنالیزهای اخیر مشخص شده است، بیش از 50٪ و 75٪ از وزن از دست رفته در مداخلات دارویی و سبک زندگی معمولی، در طی دو و پنج سال دوباره بر می گردد، که عمدتاً به دلیل تمایل ذاتی بدن به دفاع از وزن و حفظ انرژی است. در نتیجه، بیماران با BMI بیش از حد، اغلب تحت عمل جراحی چاقی (جراحی کاهش وزن/ متابولیک) به عنوان آخرین راه حل برای دستیابی به اهداف بالینی مدیریت وزن قرار می گرفتند.

نقش هورمون های گلوکاگون و اینکرتین در مدیریت وزن

در اوایل سال 1906، پزشکان مشاهده کردند که وقتی گلوکز از طریق روده جذب می شود، جذب گلوکز خون به طور قابل توجهی بیشتر از انفوزیون داخل وریدی است. این نشان دهنده ی وجود و قدرت هورمون های انسولینوتروپیک ترشح شده از روده (اینکرتین ها) بود. با این حال، در سال 1973 و 1987 بود که پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) و پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) کشف و مشخص شدند.

مطالعات نشان داده اند که GIP نقش مهمی در جریان خون بافت چربی، رسوب چربی و جذب گلوکز القا شده توسط انسولین دارد. همچنین مشخص شد که GLP-1 ترشح انسولین را تعدیل می کند، تحرک معده را افزایش می دهد، مصرف غذا و ترشح گلوکاگون را مهار می کند. گلوکاگون، اولین بار در سال 1923 کشف شد، اما تنها در اوایل دهه 1970 ساختار شیمیایی آن مشخص شد، اکنون به عنوان یک هورمون تنظیم کننده که قادر به مقابله با اثرات انسولین است، شناخته می شود.

بنابراین، عملکرد فیزیولوژیکی محورهورمون‌های روده ایGLP-1/GIP ، به اهداف دارویی جذاب برای درمان T2D و متعاقباً چاقی تبدیل شد. به طور خاص، آگونیسم GLP-1R نه تنها به عنوان یک ابزار قدرتمند در درمانT2D و چاقی بیش از حد ظاهر شد، بلکه اثرات مطلوبی را بر سیستم قلبی عروقی و بیماری‌های عصبی از خود نشان داد.

تحقیق و توسعه آگونیست‌هایGLP-1R - مداخلات تک گیرنده

علیرغم مزایای قابل توجه در شرایط in vitro و in vivo، استفاده از GLP-1 تولید شده در بدن(بومی) در مداخلات دارویی به دلیل نیمه عمر بسیار محدود آن (حدود 2 تا 3 دقیقه) ممکن نبود. بر اساس مطالعات انجام شده تخمین زده می شود که حتی در صورت مصرف مداوم این هورمون، تنها 10٪ ازGLP-1  فعال وارد گردش خون می شود و حتی مقدار کمتری از آن به اندام هدف خود یعنی مغز می رسد.

از آن زمان اصلاحات شیمیایی در GLP-1 بومی، بر این چالش غلبه کرده است، با چندین داروی مشتق شده از GLP-1، از جمله exenatide، liraglutide، lixisenatide، و اخیراً، semaglutide  که تاییدیه ی سازمان های نظارتی را برای درمان T2D و چاقی دریافت کرده اند. مشاهده شده است که استفاده کنندگان از این داروها بین 6.8٪ تا 14.9٪ یا بیشتر از وزن خود را از دست می دهند و حالت تهوع گذرا به عنوان یک عارضه جانبی رایج این دسته از داروها معرفی شده است.

توسعه آگونیست های چند گیرنده

به دنبال موفقیت مداخلات تک گیرنده ی GLP-1R، مدل‌های in vivo کشف کردند که آگونیست‌های چند گیرنده ی تک مولکولی می‌توانند از بیولوژی گلوکاگون برای دستیابی به کاهش وزن قابل‌توجه و بهبودهای تعدیل‌کننده ی گلوکز در دوزهای پایین‌تر استفاده کنند و عوارض جانبی گوارشی GLP-1R را برطرف کنند.

بدین ترتیب، ترکیبات چندگانه ی هورمون های روده به صورت پیش بالینی مورد بررسی قرار گرفت و تعداد قابل توجهی از پپتیدهای تک مولکولی با درجات متفاوتی از فعالیت GLP-1R، GIPR و GCGR وارد مطالعات بالینی شدند.

نمونه های قابل توجه و تحقیقات آتی

کواگونیست های GLP-1R/GCGR، از جمله SAR425899، Mazdutide، Cotadutide، NN9277 و ALT-801، نسل اول داروهای چند گیرنده بودند. به طور همزمان، کواگونیست‌های GLP-1R/GIPR مانند MAR709 و نسل دوم آگونیست‌های چند گیرنده مانند Tirzepatide توسعه یافتند. آزمایش‌های بالینی روی Tirzepatideسطوح بی‌سابقه‌ای از کاهش وزن را با 20.9 درصد در 92 درصد از بیماران نشان داد.

علاوه بر تنظیم دقیق ترکیب شیمیایی و دوزهای آگونیست‌های گیرنده دوگانه که در بالا توضیح داده شد، تحقیقات فعلی در حال بررسی پتانسیل مثلث‌های GLP-1R/GIPR/GCGR به عنوان گام بعدی در تحقیقات دارویی ضد چاقی هستند. در حال حاضر چهار تری آگونیست (MAR423، retatrutide، SAR441225، و HM15211) ساخته شده‌اند و تحت آزمایش‌های بالینی برای تأیید قدرت و ایمنی بیولوژیکی هستند.

نتیجه گیری

کشف و بکارگیری فرضیه ی اینکرتین و توسعه فارماکولوژیک آگونیست های چند گیرنده ای منجر به پیشرفت های بی سابقه ای در مداخلات ضد چاقی شده است. Trizepatide، یک کواگونیست GLP-1R/GIPR ، به کاهش وزن درازمدت 20.9% دست یافته است که با استاندارد طلایی 25-30% حاصل از جراحی چاقی قابل مقایسه است. توسعه ی کنونی تری آگونیست ها ممکن است آغازگر دوره ای باشد که در آن مداخلات دارویی به طور موثری جایگزین نیاز به جراحی، حتی در بیمارانی با چاقی شدید شود.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20240728/GLP-1-based-polyagonists-A-promising-weight-loss-alternative-to-bariatric-surgery.aspx